Adrenolökodistrofi (ALD)

Genel Bakış

Adrenolökodistrofi (ALD), sinir sistemini ve böbreküstü bezlerini etkileyen nadir görülen kalıtsal bir metabolik hastalıktır. Bu hastalıkta vücut, çok uzun zincirli yağ asitlerini (VLCFA) parçalayamaz ve bu yağlar başta beyin, omurilik ve böbreküstü bezleri olmak üzere çeşitli dokularda birikerek hasara yol açar.

"Adreno" böbreküstü bezlerini, "löko" beynin beyaz maddesini (sinir liflerini çevreleyen kılıfı), "distrofi" ise bozuk gelişimi ifade eder.

Hastalık, X kromozomuna bağlı resesif olarak kalıtılır, yani ağırlıklı olarak erkek çocukları etkiler. Kız çocukları genellikle taşıyıcıdır ve daha hafif belirtiler gösterebilir. ALD'nin seyri kişiden kişiye büyük farklılık gösterir. En ağır formu olan çocukluk çağı serebral ALD'si, 4-10 yaş arası erkek çocuklarında hızla ilerleyerek ciddi nörolojik kayıplara yol açar. Daha hafif ve yavaş ilerleyen formu olan adrenomiyelonöropati (AMN) ise genç erişkinlik döneminde ortaya çıkar.

Hastalık, "Lorenzo'nun Yağı" (1992) filmine konu olmuş ve bu film sayesinde daha geniş kitlelerce tanınmıştır. Günümüzde erken tanı, özellikle yenidoğan taramalarıyla, hastalığın yıkıcı etkilerini önlemede hayati önem taşır.

Belirtileri

ALD'nin belirtileri, hastalığın formuna, başlangıç yaşına ve hangi organların etkilendiğine göre değişir. Hastalığın en sık görülen formları ve belirtileri şunlardır:

Çocukluk Çağı Serebral ALD (En ağır form). Genellikle 4-10 yaş arası, daha önce tamamen sağlıklı olan erkek çocuklarında görülür.

Belirtiler sinsi başlar ve hızla ilerler:

• Erken belirtiler: Okul başarısında ani düşüş, dikkat dağınıklığı, hiperaktivite (sıklıkla dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu ile karışabilir), içine kapanma, görme ve işitme sorunları.
• İlerleyen dönemde: Yürüme bozukluğu, kaslarda sertlik (spastisite), konuşma bozukluğu (dizartri), yutma güçlüğü (disfaji), nöbetler (epilepsi), görme ve işitme kaybı. Hastalık hızla ilerleyerek bitkisel hayata ve genellikle 2-5 yıl içinde ölüme yol açar.

Adrenomiyelonöropati (AMN) (Erişkin form). En sık görülen formdur ve genellikle 20-40 yaşlarındaki erkeklerde ortaya çıkar. Kadın taşıyıcılarda daha hafif ve geç (40-50 yaş) görülebilir.

Belirtiler yavaş ilerler:

• Bacaklarda giderek artan güçsüzlük ve sertlik
• Yürüme güçlüğü (spastik paraparezi)
• İdrar kaçırma ve cinsel işlev bozuklukları
• Duyu kaybı.

Böbreküstü Bezi Yetmezliği (Addison Hastalığı). ALD'li erkeklerin yaklaşık %80'inde görülür ve bazen nörolojik belirtilerden önce ortaya çıkabilir.

Belirtileri şunlardır:

• Aşırı yorgunluk ve halsizlik
• İştahsızlık, bulantı, kilo kaybı
• Tansiyon düşüklüğü
• Ciltte koyulaşma (hiperpigmentasyon), özellikle dirsek, diz, diş eti ve cilt kıvrımlarında belirgindir.

Bu formlardan herhangi biri, aynı ailedeki farklı bireylerde bile görülebilir.

Ne Zaman Doktora Görünmeli

Aşağıdaki durumlarda bir çocuk nörolojisi veya metabolizma uzmanına başvurmalısınız:

• Çocuğunuzda açıklanamayan okul başarısı düşüklüğü, davranış değişiklikleri veya yürüme sorunları fark ederseniz
• Özellikle erkek çocuğunuzda, yukarıda tarif edilen nörolojik belirtilerden herhangi biri varsa
• Açıklanamayan yorgunluk, kilo kaybı, tansiyon düşüklüğü veya ciltte koyulaşma varsa
• Ailede ALD tanısı almış bir birey varsa, diğer çocukların da taranması için
• Kadın taşıyıcılar, özellikle 30 yaşından sonra bacaklarında güçsüzlük veya yürüme sorunu gelişirse

Nedenleri ve Risk Faktörleri

ALD, genetik bir hastalıktır ve kesin nedeni, X kromozomu üzerinde bulunan ABCD1 genindeki mutasyondur.

Genetik neden (ABCD1 gen mutasyonu). Bu gen, vücuda çok uzun zincirli yağ asitlerini (VLCFA) parçalamak için talimat verir. Gen mutasyona uğradığında, peroksizom adı verilen hücresel yapılar bu yağ asitlerini parçalayamaz. Sonuçta, özellikle beyinde (miyelin kılıfında), omurilikte ve böbreküstü bezlerinde VLCFA birikir ve hücre hasarına yol açar. Miyelin, sinir liflerini çevreleyen koruyucu bir kılıftır; hasar gördüğünde sinir sinyalleri düzgün iletilemez.

Kalıtım şekli (X'e bağlı resesif). Hastalık, X kromozomu üzerinden taşınır:

• Erkek çocuklar (XY): Tek X kromozomunu annelerinden alırlar. Eğer bu X kromozomunda mutasyon varsa, yedek bir sağlıklı gen bulunmadığı için hastalık ortaya çıkar.
• Kız çocuklar (XX): İki X kromozomu vardır. Biri mutasyonlu olsa bile, diğer sağlıklı X kromozomu genellikle hastalığın ağır formunu engeller. Bu kızlar "taşıyıcı" olurlar ve ileriki yaşlarda (özellikle 40 sonrası) hafif AMN belirtileri gösterebilirler.

Kalıtım olasılıkları. Taşıyıcı bir annenin:

• Her erkek çocuğunun hasta olma riski %50'dir.
• Her kız çocuğunun taşıyıcı olma riski %50'dir.

Hastaların küçük bir kısmında ailede hastalık öyküsü yoktur; bu durum, gebelik sırasında oluşan yeni (de novo) bir mutasyona bağlıdır.

Görülme sıklığı. ALD, yaklaşık her 17.000-20.000 erkek doğumda bir görülür ve tüm etnik grupları aynı oranda etkiler.

Komplikasyonları

ALD, tedavi edilmediğinde ciddi ve yaşamı tehdit eden komplikasyonlara yol açar.

• Hızlı nörolojik yıkım (Serebral ALD). En korkulan komplikasyondur. Beyindeki inflamasyon (yangı) ve demiyelinizasyon (miyelin kaybı) hızla ilerleyerek, bir zamanlar sağlıklı olan bir çocuğun birkaç yıl içinde görme, işitme, yürüme yetisini kaybetmesine, yatağa bağımlı hale gelmesine ve sonunda ölümüne neden olur.
• Adrenal kriz (Böbreküstü bezi yetmezliği krizi). Böbreküstü bezleri, vücudun strese (enfeksiyon, kaza, ameliyat) yanıt vermesini sağlayan kortizol hormonunu üretir. ALD'de bu bezlerin hasar görmesi nedeniyle yeterli kortizol üretilemez. Stres anında (örneğin ateşli bir hastalık) vücut tepki veremez ve ani tansiyon düşüklüğü, şok, koma ve ölümle sonuçlanabilecek "adrenal kriz" gelişebilir.
• Hareket kabiliyeti kaybı (AMN'de). AMN formunda, omurilikteki sinirlerin hasarına bağlı olarak bacaklarda ilerleyici güçsüzlük ve sertlik gelişir. Zamanla hastalar yürüme yetisini kaybedebilir, tekerlekli sandalyeye bağımlı hale gelebilir. İdrar ve büyük abdest kontrolü kaybı (inkontinans) da gelişebilir.
• Yaşam kalitesinde ciddi düşüş. Hastalığın her formu, hastanın ve ailesinin yaşam kalitesini derinden etkiler. Fiziksel bağımlılık, psikolojik yük, sürekli tıbbi takip ihtiyacı ve maddi zorluklar ortaya çıkar.

Tanısı

ALD'nin erken tanısı, özellikle tedavi seçeneklerinin başarılı olabilmesi için hayati önem taşır.

• Kanda çok uzun zincirli yağ asitleri (VLCFA) testi. Tanıda ilk ve en önemli adımdır. Kanda VLCFA düzeylerinin (özellikle C26:0) yüksek çıkması, ALD için güçlü bir göstergedir. Bu test, hastaların neredeyse tamamında pozitiftir.
• Genetik test. ABCD1 genindeki mutasyonu tespit etmek için yapılır. Tanıyı kesin olarak doğrular ve aile taraması için gereklidir.
• Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG). Beyindeki beyaz cevher hasarını (demiyelinizasyonu) göstermek için kullanılır. Özellikle çocukluk çağı serebral ALD'sinde, karakteristik bölgelerde (genellikle arka bölgelerde) simetrik tutulum görülür. MRG bulguları, hastalığın şiddetini derecelendirmek için kullanılan "Loes skoru" ile değerlendirilir.
• Böbreküstü bezi fonksiyon testleri. Kandaki kortizol ve ACTH düzeylerine bakılarak böbreküstü bezi yetmezliği olup olmadığı araştırılır.
• Yenidoğan taraması. Bazı ülkelerde (örneğin ABD'de birçok eyalet) ALD, yenidoğan tarama programına dahil edilmiştir. Topuk kanından yapılan test ile henüz belirtiler ortaya çıkmadan hastalık tespit edilebilir, bu da erken tedavi şansı verir. Türkiye'de şu an için rutin yenidoğan taramasında yer almamaktadır.

Tedavisi

ALD'nin kesin bir tedavisi olmamakla birlikte, hastalığın ilerleyişini durdurabilen veya yavaşlatabilen ve semptomları yöneten tedaviler mevcuttur. Tedavi, hastalığın formuna ve evresine göre planlanır.

Hematopoetik Kök Hücre Nakli (HKHN) / Kemik İliği Nakli. Günümüzde çocukluk çağı serebral ALD'sinde hastalığın ilerleyişini durdurabilen tek etkili tedavi yöntemidir. Ancak çok erken evrede, henüz belirtiler ağırlaşmadan ve MRG'deki hasar sınırlıyken (Loes skoru düşükken) yapılmalıdır. Nakil, sağlıklı donörden alınan kök hücrelerin, hastanın vücudunda eksik olan enzimi üretmesini ve beyindeki hasarı durdurmasını sağlar. İleri evrede yapılırsa fayda etmez, hatta zararlı olabilir.

Gen Tedavisi. Henüz deneysel aşamada olan umut verici bir tedavi yöntemidir. Hastanın kendi kök hücreleri alınır, laboratuvar ortamında sağlıklı ABCD1 geni eklenir ve hastaya geri verilir. Bazı ülkelerde klinik çalışmalarda başarılı sonuçlar alınmıştır.

Lorenzo'nun Yağı. Oleik asit ve erusik asit karışımından oluşan bir yağdır. Vücuttaki VLCFA üretimini baskılayarak kandaki seviyelerini düşürür. Ancak, beyin hasarı başladıktan sonra etkili değildir. Sadece henüz belirti vermeyen, MRG'si normal olan erkek çocuklarında hastalığın başlamasını geciktirmek veya önlemek amacıyla kullanılabilir.

Böbreküstü Bezi Yetmezliği Tedavisi. Oldukça basit ve etkilidir. Eksik olan kortizol hormonu, ağızdan alınan steroid ilaçlarla (örneğin hidrokortizon) yerine konur. Stresli durumlarda (ateşli hastalık, diş çekimi, kaza) dozun artırılması hayati önem taşır.

Diyet Tedavisi. Tek başına yeterli olmasa da yardımcı bir tedavidir. Amaç, diyetle alınan çok uzun zincirli yağ asitlerini (VLCFA) azaltmaktır.

Bu nedenle:

• Yağlı etler (sakatat, salam, sosis), yağlı balıklar (somon, sardalya), tam yağlı süt ürünleri, avokado, zeytin, yağlı tohumlar (ceviz, fındık) ve çikolata gibi besinler kısıtlanır.
• Pişirme için özel olarak formüle edilmiş gliserol trioleat (GTO) yağı kullanılır.
• Diyet, mutlaka bir diyetisyen kontrolünde uygulanmalıdır.

Destekleyici Tedaviler. Hastalığın ilerlemiş dönemlerinde yaşam kalitesini artırmak için:

Fizyoterapi: Kas sertliğini azaltmak ve hareket kabiliyetini korumak için

ALD ile Yaşam

ALD, sadece hastayı değil, tüm aileyi etkileyen zorlu bir hastalıktır. Ancak doğru bilgi, multidisipliner bir tıbbi ekip ve güçlü bir destek sistemi ile yönetilebilir.

• Düzenli takip şarttır. ALD tanısı konan her birey, düzenli olarak bir çocuk nörolojisi veya metabolizma uzmanı tarafından izlenmelidir. Takip, 6 ayda bir nörolojik muayene ve MRG, yılda en az bir kez de böbreküstü bezi fonksiyon testlerini içermelidir.
• İlaçları ihmal etmeyin. Böbreküstü bezi yetmezliği için kullanılan steroid ilaçlar, hayati önem taşır. Asla doktora danışmadan kesilmemeli veya dozu değiştirilmemelidir. Ateş, kusma, ishal gibi durumlarda doktorunuzun önerdiği "stres dozu" uygulamasını mutlaka yapın. Hasta yakınları, acil durumlarda yapılacak steroid enjeksiyonu konusunda eğitilmelidir.
• Aile taraması yaptırın. Tanı alan bir bireyin tüm birinci derece kadın akrabalarına (anne, kız kardeşler) taşıyıcılık testi, erkek kardeşlerine ise VLCFA testi yapılması önerilir. Bu sayede henüz belirti vermemiş diğer bireyler tespit edilip koruyucu önlemler alınabilir.
• Beslenmeye dikkat edin. Diyetisyen tarafından hazırlanan düşük VLCFA içeren beslenme programına sadık kalın. Lorenzo yağı kullanılıyorsa, önerilen dozda ve düzenli alınmalıdır.
• Destek alın. ALD ile mücadelede yalnız olmadığınızı unutmayın. Hasta dernekleri (örneğin ALD Alliance), sosyal medya grupları ve psikolojik danışmanlık hizmetleri, bilgi paylaşımı ve moral desteği için çok değerlidir.
• Acil durum kimlik kartı taşıyın. Hastanın üzerinde, "Adrenal Yetmezlik (Acil Durumda Steroid Tedavisi Gerektirir)" yazılı bir kart veya tıbbi uyarı bilekliği taşıması hayat kurtarıcı olabilir.

Randevuya Hazırlanma

Doktor randevusu öncesi hazırlık yapmak, sürecin verimli geçmesini sağlar.

Yapabilecekleriniz:

• Belirtilerinizi not edin: Çocuğunuzda fark ettiğiniz en ufak değişiklikleri (davranış, yürüme, okul başarısı), ne zaman başladığını ve nasıl ilerlediğini yazın.
• Aile ağacınızı çıkarın: Ailede benzer sorun yaşayan, açıklanamayan erken yaşta ölen veya nörolojik hastalığı olan bireyleri not edin.
• Kullanılan ilaçları listeleyin: Vitamin ve takviyeler dahil.
• Sorularınızı yazın: Unutmamak için önceden bir liste hazırlayın.
• Varsa önceki tahlil ve görüntülemeleri yanınızda getirin.

Doktorunuza sorabileceğiniz sorular:

• Çocuğumda ALD olma ihtimali nedir? Hangi testler yapılmalı?
• ALD tanısı kesinleşirse, hangi tipe sahip? Prognozu nedir?
• Hangi tedavi seçenekleri mevcut? Kök hücre nakli için uygun aday mı?
• Böbreküstü bezi yetmezliği var mı? İlaç kullanmamız gerekir mi?
• Ne sıklıkla kontrole gelmeliyiz? Hangi tetkikler yapılacak?
• Diğer çocuklarımın da test edilmesi gerekir mi?
• Günlük yaşamda nelere dikkat etmeliyiz? Beslenme nasıl olmalı?
• Ateşlendiğinde veya hastalandığında ne yapmalıyız?
• Hasta dernekleri veya destek grupları önerebilir misiniz?

Doktorunuz size şunları sorabilir:

• Çocuğunuzun gelişimi normal miydi? Okul başarısı nasıl?
• Son zamanlarda davranış değişikliği, dikkat dağınıklığı fark ettiniz mi?
• Yürümesinde, dengesinde bir bozulma var mı?
• Nöbet benzeri hareketleri oluyor mu?
• Çocuğunuz sık yoruluyor mu, iştahsızlık var mı?
• Cildinde koyulaşma (özellikle eklem yerlerinde) fark ettiniz mi?
• Ailede benzer hastalığı olan veya açıklanamayan erken ölüm öyküsü var mı?