Ailesel Hiperkolesterolemi

Genel Bakış

Ailesel hiperkolesterolemi, kanda LDL kolesterol düzeyinin doğumdan itibaren kalıcı olarak yüksek seyretmesine neden olan genetik bir hastalıktır. LDL kolesterol, halk arasında "kötü kolesterol" olarak bilinen ve damar duvarlarında birikerek ateroskleroza zemin hazırlayan lipoproteindir. Sağlıklı bir insanda karaciğer hücreleri, kandan LDL kolesterolü süzerek temizler. Ailesel hiperkolesterolemide ise bu temizleme işlemini gerçekleştiren reseptörler ya hiç çalışmaz ya da yeterince çalışmaz; sonuç olarak LDL kolesterol kanda birikerek tehlikeli düzeylere yükselir.

Hastalık, anne veya babadan miras alınan tek bir gen mutasyonu sonucunda ortaya çıkar. Ebeveynlerden yalnızca birinden etkilenmiş gen taşındığında heterozigot form gelişir; bu daha yaygın olan tiptir ve her 250-500 kişide bir görülür. Her iki ebeveynden de etkilenmiş gen taşındığında ise homozigot form ortaya çıkar; bu form çok daha nadir olmakla birlikte çok daha ağır bir tablo oluşturur.

Ailesel hiperkolesterolemi sıradan bir yüksek kolesterolden farklıdır. Beslenme ve yaşam tarzından bağımsız olarak gelişir; diyetle tam olarak kontrol edilemez ve tedavi edilmezse erken yaşta ciddi kalp-damar hastalığına zemin hazırlar. Hastalık genellikle belirti vermediğinden pek çok kişi tanısını çok geç alır ya da hiç alamaz. Oysa erken tanı ve uygun ilaç tedavisiyle bu risk önemli ölçüde azaltılabilir.

Belirtileri

Ailesel hiperkolesteroleminin en sinsi özelliği, uzun yıllar boyunca hiçbir belirti vermemesidir. Kolesterol birikimi sessiz seyreder ve kişi ilk kalp krizini ya da inmeyi geçirene kadar hastalığından habersiz olabilir. Bununla birlikte bazı fiziksel bulgular dikkatli bir muayenede saptanabilir.

Ailesel hiperkolesterolemi belirtileri şunları içerir:

• Tendon ksantomları. Deride ve tendonlarda biriken kolesterol nedeniyle oluşan sarımsı, sert nodüllerdir. En sık Aşil tendonunda ve el parmağı eklemlerindeki tendonlarda görülür. Dokunulduğunda sert hissettiren bu birikintiler, yıllar içinde yavaş yavaş büyür ve ailesel hiperkolesteroleminin en karakteristik fiziksel bulgusudur.
• Ksantelazma. Göz kapaklarının iç köşelerinde oluşan sarımsı, hafif kabarık yağlı birikintilerdir. Kozmetik açıdan rahatsız edici olabilir; ancak ağrısızdır. Ksantelazma ailesel hiperkolesterolemiye özgü değildir; normal kolesterol düzeyine sahip kişilerde de görülebilir.
• Korneal arkus. Gözün renkli kısmı olan irisi çevreleyen, beyazımsı veya gri bir halka şeklinde görülür. Corneal arkus 45 yaşın altındaki bireylerde saptandığında, özellikle ailesel hiperkolesterolemi açısından önemli bir uyarı işaretidir.
• Erken yaşta kalp-damar hastalıkları. Tedavi edilmemiş ailesel hiperkolesterolemide koroner arterlerde hızlı ateroskleroz gelişir. Bu durum 30-40'lı yaşlarda, hatta daha gençken kalp krizi ya da anjina (göğüs ağrısı) şeklinde kendini gösterebilir. Genç yaşta ailede kalp hastalığı öyküsü bu nedenle tanıda önemli bir ipucudur.
• Homozigot formda çok daha erken ve ağır tablo. Her iki genden de mutasyon taşıyan bireylerde LDL kolesterol çok daha yüksek seviyelere çıkar ve bulgular çok daha erken yaşta ortaya çıkabilir. Çocukluk döneminde bile tendon ksantomları ve kardiyovasküler olaylar görülebilir.

Fiziksel bulguların büyük çoğunluğu ağrısız ve fark edilmesi güç olduğundan, ailesel hiperkolesterolemi tanısı genellikle rutin kan tetkiklerinde yüksek kolesterol saptanması ya da ailede genç yaşta kalp hastalığı öyküsünün sorgulanmasıyla ortaya çıkar.

Ne Zaman Doktora Görünmeli

Ailesel hiperkolesterolemi çoğunlukla belirti vermediğinden, risk grubunda olan herkese erken tarama önerilir.

Aşağıdaki durumlarda doktora başvurun:

• Ailenizde 55 yaşından önce kalp krizi geçiren erkek ya da 65 yaşından önce kalp krizi geçiren kadın varsa
• Anne, baba veya kardeşinizde yüksek kolesterol ya da ailesel hiperkolesterolemi tanısı varsa
• Çocuklarınızda erken yaşta kolesterol taraması yaptırılmadıysa ve ailede risk faktörleri mevcutsa
• El veya ayak tendonlarında şişlik ya da sertlik fark ettiyseniz
• Göz kapaklarınızda sarımsı birikintiler ya da gözünüzün etrafında beyaz-gri bir halka fark ettiyseniz
• Daha önce yapılan kan testinde toplam kolesterol veya LDL kolesterol yüksek çıktıysa ve nedeni araştırılmadıysa

Ailesel hiperkolesterolemi tanısı alan bir bireyin birinci derece akrabalarının tamamının (ebeveynler, kardeşler ve çocuklar) taranması büyük önem taşır. Bu yaklaşım "kademeli tarama" olarak adlandırılır ve pek çok ülkede standart uygulama haline gelmiştir.

Nedenleri

Ailesel hiperkolesterolemi, LDL reseptörünü kodlayan gendeki bir mutasyon sonucunda gelişir. LDL reseptörü karaciğer hücrelerinin yüzeyinde yer alan ve kandaki LDL kolesterolü tanıyıp içeri alarak parçalayan özel bir proteindir. Bu reseptör düzgün çalışmadığında LDL kolesterol kandan temizleneme ve kanda birikmeye devam eder.

Hastalığa yol açan genetik değişiklikler şunlardır:

• LDLR gen mutasyonları. Vakaların büyük çoğunluğundan sorumludur. LDL reseptörünü doğrudan kodlayan bu gendeki mutasyonlar reseptörün hiç yapılmamasına, yanlış yapılanmasına ya da karaciğer hücresinin yüzeyine taşınamamasına neden olabilir. Bugüne kadar bu gende 2.000'den fazla farklı mutasyon tanımlanmıştır.
• APOB gen mutasyonları. LDL kolesterol parçacığının yüzeyindeki ApoB proteini, LDL reseptörünü tanıyarak bağlanmayı sağlar. Bu proteini kodlayan APOB genindeki mutasyonlar, LDL'nin reseptöre bağlanamamasına ve dolayısıyla kandan temizlenememesine yol açar.
• PCSK9 gen mutasyonları. PCSK9 proteini normalde LDL reseptörünü parçalayarak azaltır. Bu gendeki belirli mutasyonlar PCSK9'u aşırı aktif hale getirir; sonuçta karaciğerdeki LDL reseptör sayısı azalır ve kandan LDL kolesterol temizlenemez.
• Kalıtım biçimi. Hastalık otozomal dominant kalıtım gösterir; yani etkilenmiş tek bir genin kopyası yeterli olduğunda hastalık ortaya çıkar. Ebeveynlerden birinin ailesel hiperkolesterolemisi varsa, çocuğun hastalığı miras alma ihtimali yüzde elllidir. Her iki ebeveynden de mutant gen alındığında homozigot form gelişir ve tablo çok daha ağır seyreder.

Risk Faktörleri

Ailesel hiperkolesterolemi genetik bir hastalık olduğundan, temel risk faktörü aile öyküsüdür. Yaşam tarzı veya beslenme bu riski belirlemez; ancak hastalığın seyrini ve ciddiyetini etkileyebilir.

• Ailede ailesel hiperkolesterolemi öyküsü. Anne veya babada tanı konulmuş ailesel hiperkolesterolemi varlığı, çocuğun hastalığı taşıma olasılığını yüzde elliye yükseltir. Bu nedenle tanı alan bireyin tüm birinci derece akrabalarının taranması önerilir.
• Ailede erken yaşta kardiyovasküler hastalık öyküsü. 55 yaşından önce kalp krizi geçiren erkek akrabalar veya 65 yaşından önce kalp krizi geçiren kadın akrabalar, ailesel hiperkolesterolemi için güçlü bir uyarı işaretidir.
• Yüksek LDL kolesterol düzeyi. Herhangi bir diyet kısıtlaması olmaksızın LDL kolesterolün 190 mg/dL'nin üzerinde seyretmesi, özellikle genç bireylerde ve ailede benzer tablo varsa ailesel hiperkolesterolemiden şüphelenilmesini gerektirir.
• Etnik köken. Ailesel hiperkolesterolemi Aşkenazi Yahudileri, Fransız Kanadalıları, Lübnanlılar ve Güney Afrikalı Afrikanerler gibi bazı topluluklarda kurucu etki nedeniyle daha sık görülür.
• Eşlik eden kardiyovasküler risk faktörleri. Sigara, diyabet, obezite ve hipertansiyon gibi ek risk faktörleri, ailesel hiperkolesterolemili bireylerde kalp hastalığı gelişme riskini daha da artırır. Genetik yükü değiştirmek mümkün olmasa da bu ek faktörleri kontrol altına almak son derece önemlidir.

Tanısı

Ailesel hiperkolesterolemi tanısı kan testleri, fiziksel bulgular, aile öyküsü ve gerektiğinde genetik testlerin bir arada değerlendirilmesiyle konur. Dünyada en yaygın kullanılan tanı sistemi Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) kriterleridir; bu sistem kolesterol düzeyleri, fiziksel bulgular, kişisel ve ailesel kalp hastalığı öyküsü ile genetik sonuçlara puan vererek tanıyı sınıflandırır.

Ailesel hiperkolesterolemi tanısında kullanılan yöntemler şunlardır:

• Lipid paneli (kan yağları testi). Açlık kanında toplam kolesterol, LDL kolesterol, HDL kolesterol ve trigliserid ölçülür. Ailesel hiperkolesterolemide LDL kolesterol genellikle 190 mg/dL'nin, çoğu zaman 250-300 mg/dL'nin üzerindedir. Homozigot formda bu değer 500 mg/dL'yi bile aşabilir. Sadece diyet veya hareketsizlikle açıklanamayacak kadar yüksek LDL düzeyleri dikkat çekmeli ve nedeni araştırılmalıdır.
• Fizik muayene. Tendon ksantomları, ksantelazma ve korneal arkus gibi bulgular değerlendirilir. Bu bulgular tanıyı destekleyen önemli ipuçlarıdır; ancak her hastada bulunmayabilir.
• Aile öyküsünün ayrıntılı sorgulanması. Birinci ve ikinci derece akrabalarda yüksek kolesterol öyküsü, erken yaşta kalp krizi veya inme geçirme gibi bilgiler tanıyı yönlendirmede belirleyici rol oynar.
• Genetik test. LDLR, APOB veya PCSK9 genlerindeki mutasyonların saptanması tanıyı kesinleştirir. Genetik test her zaman gerekli değildir; ancak tanıdan şüphelenildiğinde, kademeli tarama yapılacağında ya da tanının kesinleştirilmesi gerektiğinde başvurulur. Olumlu bir genetik test sonucu hem tanıyı doğrular hem de aile taramasını mümkün kılar.
• Kardiyovasküler değerlendirme. Tanı konulan hastalarda kalp ve damarların durumunu değerlendirmek için EKG, efor testi, ekokardiyografi veya koroner BT anjiyografi gibi tetkikler istenebilir. Bu testler mevcut aterosklerozun yaygınlığını ortaya koyar ve tedavi planını şekillendirir.

Tedavisi

Ailesel hiperkolesterolemi genetik bir hastalık olduğundan yalnızca yaşam tarzı değişiklikleriyle kontrol edilemez; ilaç tedavisi zorunludur. Tedavinin amacı LDL kolesterolü kalp-damar hasarının önüne geçebilecek düzeylere indirmek ve bu düzeyleri ömür boyu sürdürmektir.

Ailesel hiperkolesterolemi tedavisinde kullanılan yöntemler şunlardır:

• Statinler. Tedavinin temel taşıdır. Karaciğerde kolesterol sentezini engelleyerek LDL düzeyini yüzde 40-60 oranında düşürebilir. Rosuvastatin ve atorvastatin en güçlü ve en yaygın kullanılan statinlerdir. Ailesel hiperkolesterolemide en yüksek tolere edilebilir statin dozu ile tedaviye mümkün olan en erken yaşta başlanması önerilir. Kas ağrısı ve karaciğer enzim yüksekliği bildirilen yan etkiler arasında olmakla birlikte çoğu hasta statinleri iyi tolere eder.
• Ezetimib. Bağırsaklardan kolesterol emilimini azaltarak çalışır. Tek başına orta derecede etkili olmakla birlikte statin tedavisine eklendiğinde LDL düzeyini ek olarak yüzde 15-25 daha düşürür. Statin yan etkileri nedeniyle tam doz statin kullanılamayan hastalarda önemli bir seçenektir.
• PCSK9 inhibitörleri. Son yıllarda geliştirilen bu biyolojik ilaçlar, LDL reseptörünü parçalayan PCSK9 proteinini bloke ederek karaciğerdeki reseptör sayısını artırır ve LDL kolesterolü yüzde 50-60 oranında düşürür. Evolokumab ve alirokumab, iki haftada bir ya da ayda bir deri altı enjeksiyon şeklinde uygulanır. Statin ve ezetimibe rağmen LDL hedefine ulaşılamayan hastalarda ya da statine bağlı ciddi kas yan etkileri nedeniyle statin kullanılamayan durumlarda tercih edilir.
• İnklisiran. PCSK9 sentezini mRNA düzeyinde engelleyen yeni nesil bir ilaçtır. Yılda yalnızca iki kez enjeksiyon gerektirmesi tedaviye uyumu kolaylaştıran önemli bir avantajdır.
• Kolestiramin ve diğer safra asidi bağlayıcıları. Bağırsakta safra asitlerini bağlayarak dışkıyla atılmalarını sağlar; böylece karaciğer daha fazla kolesterol kullanmak zorunda kalır. Statinlerin kullanılamadığı ya da gebelikte tercih edilen alternatif bir seçenektir.
• LDL aferezi. Özellikle homozigot formu olan ya da ilaç tedavisine yeterli yanıt veremeyen hastalarda uygulanan bu yöntemde kan, makine yardımıyla LDL kolesterolden arındırılır; diyalize benzer biçimde çalışır. Genellikle haftada bir ya da iki haftada bir uygulanır.
• Yaşam tarzı değişiklikleri. Tek başına yeterli olmasa da ilaç tedavisinin etkinliğini destekler. Doymuş yağ ve trans yağdan fakir, lif ve omega-3 yağ asitlerinden zengin bir beslenme düzeni, düzenli aerobik egzersiz, sigara bırakma ve sağlıklı kilonun korunması LDL düzeyini biraz daha düşürmeye ve genel kardiyovasküler riski azaltmaya katkıda bulunur.
• Çocuklarda tedavi. Ailesel hiperkolesterolemi tanısı alan çocuklarda 8-10 yaşında statin tedavisine başlanması önerilir. Erken müdahale aterosklerozun çocukluk ve ergenlik döneminde başlamasını geciktirir ya da önler.

Komplikasyonları

Tedavi edilmeyen ya da yetersiz tedavi edilen ailesel hiperkolesteroleminin en ciddi sonucu erken yaşta kardiyovasküler hastalıktır. LDL kolesterolün onlarca yıl boyunca yüksek seyretmesi damarları hızla ve sessizce tahrip eder.

• Erken yaşta kalp krizi. Tedavi edilmemiş heterozigot ailesel hiperkolesterolemili erkeklerin yaklaşık yüzde ellisi 50 yaşına kadar, kadınların önemli bir kısmı ise 60 yaşına kadar kalp krizi geçirir. Homozigot formu olan bireylerde bu risk çok daha erken yaşlarda karşımıza çıkabilir.
• Koroner arter hastalığı ve anjina. Koroner arterlerde hızlı ateroskleroz gelişmesi göğüs ağrısı ve efor intoleransına yol açar. Erken yaşta bypass ameliyatı veya stent takılması gerekebilir.
• İnme. Karotis ve serebral arterlerdeki ateroskleroz inme riskini artırır. Ailesel hiperkolesterolemili bireylerde inme riski genel nüfusa kıyasla belirgin biçimde yüksektir.
• Periferik arter hastalığı. Bacak damarlarındaki ateroskleroz yürüyüşte ağrı, yara iyileşmesinde güçlük ve ileri evrelerde doku kaybına yol açabilir.
• Aort darlığı. Özellikle homozigot formda aort kapağında ve kökte hızlı kalsifikasyon ve darlık gelişebilir. Bu tablo erken yaşta ciddi bir kardiyovasküler yük oluşturur.
• Psikolojik etki. Kronik bir genetik hastalıkla yaşamak ve çocuklara hastalığın aktarılmış olabileceğini bilmek kaygı, suçluluk ve depresyona yol açabilir. Bu konuda psikolojik destek ve genetik danışmanlık büyük önem taşır.

Ailesel Hiperkolesterolemi ile Yaşam

Ailesel hiperkolesterolemi ömür boyu süren bir hastalıktır; ancak uygun tedavi ve özenli yaşam tarzıyla kalp-damar komplikasyonlarının büyük bölümünden korunmak mümkündür. Tanı hem bir alarm hem de bir fırsat olarak değerlendirilmelidir.

İlaç Tedavisine Tam Uyum

Kolesterol düşürücü ilaçların işe yaramış gibi hissettiren sonuçları — yani iyi hissetmek — aslında ilacın etki ettiğinin göstergesidir. İyi hissettiğinizde ilacı kesmek ya da atlamak kolesterolün hızla yükselmesine ve damar hasarının sessizce devam etmesine yol açar. İlaçları her gün aynı saatte alın ve yan etkileri doktorunuzla konuşun; her zaman alternatif seçenekler mevcuttur.

Beslenme

Diyet tek başına ailesel hiperkolesteroleminin üstesinden gelemez; ancak ilaç tedavisinin etkinliğini artırır. Tereyağı, kuyruk yağı, yağlı kırmızı et ve işlenmiş et ürünleri, tam yağlı süt ürünleri ve trans yağ içeren hazır gıdalar gibi doymuş yağ kaynaklarını sınırlayın. Yulaf, baklagiller, sebze ve meyveden zengin bir beslenme düzeni kan kolesterolüne olumlu katkı sağlar. Omega-3 yağ asitlerinden zengin balık tüketimini haftada iki güne çıkarmak da iyi bir hedeftir.

Düzenli Egzersiz

Aerobik egzersiz HDL kolesterolü artırır, trigliseridi düşürür ve kardiyovasküler sistemi güçlendirir. Haftada en az 150 dakika orta yoğunlukta egzersiz hedefleyin. Yürüyüş, yüzme, bisiklet ve dans bunun için mükemmel seçeneklerdir. Egzersiz programına başlamadan önce, özellikle kardiyovasküler değerlendirme henüz yapılmamışsa doktorunuza danışın.

Sigarayı Bırakın

Ailesel hiperkolesterolemili bireylerde sigara kullanımı zaten yüksek olan kardiyovasküler riski daha da katlar. Sigarayı bırakmak, bu hastalıkta yapılabilecek en etkili yaşam tarzı değişikliğidir.

Aile Üyelerini Uyarın

Ailesel hiperkolesterolemi tanısı aldığınızda birinci derece akrabalarınızı bilgilendirmek hem ahlaki bir sorumluluk hem de hayat kurtarıcı bir eylemdir. Kardeşleriniz, çocuklarınız ve ebeveynleriniz tarama yaptırmalıdır. Çocukların erken yaşta tanı alması tedaviye erken başlanmasını sağlar ve aterosklerozun çocukluktan itibaren birikmesini önler.

Düzenli Takip

Lipid paneli ve karaciğer fonksiyon testleri düzenli aralıklarla takip edilmelidir. Tedavi hedeflerine ulaşılıp ulaşılmadığı değerlendirilmeli; gerektiğinde ilaç dozu veya kombinasyonu yeniden düzenlenmelidir. Kardiyoloji değerlendirmesi yılda en az bir kez yapılmasını önerin.

Randevuya Hazırlanma

Ailesel hiperkolesterolemi şüphesi veya tanısıyla doktora gitmeden önce ayrıntılı bilgi toplamak muayeneyi çok daha verimli hale getirir.

Yapabilecekleriniz:

• Varsa önceki yıllara ait kolesterol test sonuçlarını ve raporlarını yanınıza alın
• Ailenizdeki kalp hastalığı öyküsünü ayrıntılı biçimde not edin; kaç yaşında kalp krizi geçirildiği, stent veya bypass yapıldığı gibi bilgiler önemlidir
• Kullandığınız tüm ilaçları, vitamin ve takviyeleri listeleyin
• Tendon şişlikleri, göz kapağı sarılıkları veya göz çevresinde halka gibi fiziksel bulguları tanımlayın
• Daha önce kolesterol düşürücü ilaç kullandıysanız ve bıraktıysanız nedenini aktarın
• Sorularınızı önceden yazın

Doktorunuza sorabileceğiniz sorular şunlardır:

• Bende ailesel hiperkolesterolemi var mı yoksa başka bir yüksek kolesterol nedeni mi söz konusu?
• Genetik test yaptırmam gerekiyor mu?
• LDL kolesterol hedefim ne olmalı?
• Hangi ilaçla tedaviye başlamalıyım ve ne kadar süre kullanacağım?
• İlaçların yan etkileri nelerdir, nasıl izleneceğim?
• Çocuklarımın ve kardeşlerimin taranması gerekiyor mu?
• Kalp-damar durumumu değerlendirmek için ek tetkik gerekiyor mu?
• Beslenme ve egzersiz konusunda nelere dikkat etmeliyim?

Doktorunuzun size sorabileceği sorular şunlardır:

• Ailenizde erken yaşta kalp krizi veya inme geçiren biri var mı?
• Anne veya babanızda yüksek kolesterol ya da ailesel hiperkolesterolemi tanısı var mı?
• Daha önce kolesterol testi yaptırdınız mı, değerler ne çıktı?
• Tendonlarınızda veya eklemlerinizde şişlik fark ettiniz mi?
• Göz kapaklarınızda sarı birikintiler veya gözün etrafında halka gördünüz mü?
• Sigara kullanıyor musunuz?
• Diyabet, hipertansiyon veya başka bir kronik hastalığınız var mı?
• Daha önce kolesterol düşürücü ilaç kullandınız mı?